第二天，老蒋针锋相对，在徐州发布总攻击令，命令南京政府所部对反蒋联军进行全面进攻。随即，双方在几条战线上展开激战。

此前，阎锡山、冯玉祥两人都信心十足，对同蒋军作战持乐观态度，但真打起来才不是想象中的那回事，首先出问题的就是曾重点关注的陇海线。

陇海线处于中间地带，津浦线、平汉线是它的左右两翼，陇海线的得失将对整个战局起到决定性的影响。因此，蒋军和反蒋联军都把各自的精锐力量使用在陇海线上。

5月11日开始，陇海线上，由于蒋军来势凶猛，加上还有空军配合作战，激战数日后，万选才、孙殿英两部逐渐不支，节节后退，孙部退往亳州，万部退至归德附近。蒋军以顾祝同、陈继承、陈诚等师乘胜进攻，蒋中正更于15日亲赴马牧集督战，并以教导第一师围攻归德。

屋漏偏逢连阴雨，就在反蒋联军作战失利的时候，联军中的刘茂恩因不满阎、冯二人转而投蒋，并以开会为名，在宁陵诱捕万选才为投名状。万部随即陷于包围之中，归德被蒋军攻破，师长万殿等被俘。其余部队由石振清指挥突围西撤后，由石代理万选才军职。

刘茂恩的投蒋，使反蒋联军在战争一开始就遭到了极大挫折，打乱了联军预定的部署，造成极大的混乱。首先是原由刘茂恩部防守的宁陵、睢县落入于蒋军掌握。晋绥军的杨效欧部、孙楚部都受了一定的损失，而关福安部在混乱中失去掌握，损失尤为严重。蒋军占领归德后，其先头部队又乘胜占领归德以西的柳河车站，蒋鼎文部也逼近木巳县，企图与蒋军正面部队配合围攻兰封。而这个时候，退往亳州的孙殿英部已完全同友军失去联系。鲁西方面的石友三部也被陈调元部所阻，不能前进。反蒋联军在陇海线的战局一时有崩坏之虞。

阎、冯二人犯愁，老蒋自然就高兴。因为战况顺利，老蒋便亲自到归德督战，期待能一鼓作气，把陇海正面的晋绥军打垮。老蒋以刘峙第二军团的主力部队向兰封猛烈进攻，并以空军配合轰炸。但由于晋绥军预先在这一线构筑了坚固的防御工事，并且阎锡山把预备使用在津浦线方面的一个军调来增援，兵力增加之后又采取守势，加上又发挥了炮兵的威力，遏制了蒋军的进攻势头。蒋中正见正面攻坚不利，于是就向晋军的右翼扩张，以陈诚的第十一师由陇海路南侧挺进，给晋绥军的右后方以很大威胁。

冯玉祥见情况紧急，若让蒋军突破晋绥军的防线，那陇海线的整个战局将急转直下，于是不得不把控制在郑州一带作为预备队的的孙良诚部早早投入战斗。为了让孙良诚部能给当面的蒋军精锐陈诚部以迎头痛击，冯玉祥又派吉鸿昌率部协同孙良诚从木巳县方面展开猛烈的攻击。

孙、吉二人素以骁勇善战著称，而他们的部队又是刚刚加入战斗的有生力量，一经接战，陈诚部就遭到很大的挫折，甚至几度被孙、吉两部包围，损伤严重。只是陈部装备优良，机枪火力猛，才得以突围而出。孙、吉两部紧紧跟进，陈部则节节后退。与此同时，全线其它各部亦有进展。激战10余日后，蒋军全线为之动摇。直至六月上旬蒋军援兵开到，并将全线撤至定陶、曹县、民权、河阳集一线，才算稳住阵脚。在这一战中，孙、吉两部进展最快，但可惜两翼的晋绥军和庞军前进迟缓，配合不够，才未能予蒋军以更大的打击。

在陇海线的这场激战中，蒋中正曾险些被擒。5月31日这天，蒋中正在归德的朱集车站指挥作战，冯玉祥部郑大章率骑兵于夜间急驰80余里，奇袭归德飞机场，烧毁飞机12架，俘虏机师和地勤人员50余名，完成任务后安然撤走。当时郑部不蒋中正就在机场附近的朱集车站，且其总司令部设在列车上，并只有卫兵200人守卫。遇险之下，老蒋的全部卫兵分布车站密集射击。郑大章的奇袭部队因仅有千余名骑兵，又见车站枪声密集，误以为车站上有蒋军大部队兵力，且因夜间不便大举进攻，只得迅速撤离现场，飞驰而去。如果当时郑大章的奇袭部队获得真实情况的话，老蒋很有可能束手被擒。