1856年9月，东王杨秀清自恃功高，逼洪秀全封其为万岁，洪秀全于是密令北王韦昌辉、翼王石达开返回天京，以对付杨秀清。韦昌辉返回天京后，立即杀死了杨秀清及其眷属。在混战和随后的镇压中，太平天国2万多将士死亡，韦昌辉独揽军政大权。韦昌辉的专横跋扈激起众怒。11月初，洪秀全下令杀死韦昌辉及其心腹200余人，结束了韦昌辉对天京历时两个月的恐怖统治。此后，洪秀全命石达开处理政务，但对他心有疑忌，于是封长兄、次兄为王以牵制石达开，迫使石达开离开天京，率部外出。由于孤军作战，石达开所部于1863年5月在四川大渡河全军覆灭。太平天国领导集团的分裂，使太平天国丧失了乘胜歼敌的良机，更损伤了自身的元气。清政府乘机纠集一切力量进行反攻，于1857年12月攻陷镇江，围困天京。

为了挽救危局，洪秀全提拔陈玉成、李秀成等年轻将领为各军主将，于1858年11月取得三河大捷，又暂时稳定了局势。不久洪秀全又任命胞兄洪仁玕为干王，总理朝政。洪仁玕在太平天国内推行他的《资政新篇》。他在书中主张从事系统的内政改革，实行资本主义社会经济制度。洪仁玕的思想和主张具有一定的进步意义，但是与太平天国农民战争没有任何渊源关系，不是农民战争实践的产物，也不反映农民当时最迫切的利益和要求，因此在太平天国内部未能引起积极响应，也不可能付诸实践。这不仅仅是太平天国的悲剧，更是当时中国社会的悲剧。它表明中国社会面对西方的冲击，尚处于被动状态，还只是消极地防守，没有产生变革的条件。

天京事变以后，军事形势已处于十分危急的状态，但还是没有使太平天国领导人真正警醒，其政权日趋衰落，封建落后性逐步发展。洪秀全陶醉于“父子公孙同显权”，宗教迷信思想在他身上占据主导地位，一切信天不信人。军队将领则各自为阵，军队纪律严重废弛。与此相反，中外势力已联合起来“围剿”太平军，曾国藩获取了军务大权，号令统一，战斗力趋强。因此，太平军虽然英勇抵抗，屡屡重创敌人，但是在地主武装和“洋枪队”的围攻下，还是逐步陷入绝境。1864年7月19日，天京陷落，太平天国起义失败。

太平天国农民战争的悲剧表明农民阶级不是新的生产方式的代表，它无力解决中国社会的危机。但这次战争以疾风暴雨之势、雷霆万钧之力，席卷了半个中国，留给历史的余响将是长久的。