开宝九年十月，皇弟晋王赵光义在宦官王继恩的策应下，夜入皇宫，“斧声烛影”，杀死病中的宋太祖夺取帝位，是为宋太宗。也是武夫出身的宋太宗，可能对皇位在正常继承的情况下，新皇帝在即位的当年，仍使用去世皇帝的年号，到次年元旦才改用新年号的制度不了解，急于在十二月初一，即改当年为太平兴国元年，即使是竭力为宋太宗继承问题进行粉饰的南宋史学家李焘，也不得不说：“上（太宗）以亲政逾月，特与天下更始，非故事也。”

次年三月，赵普自河阳入朝，升太子少保留京城奉朝请，后虽又升太子太保，但没有受到重用，郁郁不得志。太平兴国六年（981年）九月，适有原宋太宗幕僚如京使柴禹锡，告皇弟秦王赵廷美（匡美、光美）骄恣，可能有阴谋。太宗召问赵普，富于权术的赵普感到升迁的机会来临，立即表示“愿备枢轴以察奸变”。随后又编造了“金匮之盟”，据说是建隆二年六月，太祖、太宗的生母杜太后死前，对太祖说：“汝死当传位汝弟”，而且是赵普“即就榻前为誓书，于纸尾署曰：臣普记。上（太祖）藏其书金匮”。使宋太宗“大感悟”，赵普编造的故事，为他杀兄夺位制造了“合法继承”皇位的“根据”，解决了他继承皇位的合法性问题。他立即对数年来没有重用赵普表示歉意，“召普谓曰：人谁无过，朕不待五十已尽知四十九年非矣”。于是，以赵普为司徒兼侍中，这是北宋前期最高的宰相职衔，遂成为首相，后又封为梁国公。

赵普任相后，积极迫害秦王赵廷美。太平兴国七年三月，赵廷美罢开封尹，改授西京（今洛阳）留守。同年五月，又设计诬告秦王赵廷美与次相卢多逊勾结谋反，卢多逊全家被流放崖州（今海南崖县西北）；赵廷美“勒归私第”，秦王府幕僚、小吏 6 人被斩。赵普又指使开封知府李符，诬告赵廷美“不悔过，怨望，乞徙远郡，以防他变”。赵廷美因而被降封为涪陵县公，房州（今湖北房县）安置。在宋太宗、赵普的淫威下，当时没有人敢为赵廷美说话，只有宋太宗的长子、赵元佐“独申救之”，也无济于事。次年十月，赵普再次被罢相，以“使相”侍中衔出为武胜军（邓州，今属河南）节度使，后移山南东道（襄州，今湖北襄樊）节度使。在宋太宗次子赵元僖的推荐下，端拱元年（988年）二月，再以侍中为首相。淳化元年（990年）正月，赵普因病罢相改任西京留守。淳化三年（992年）春，以病求退，拜太师，封魏国公，给宰相奉禄以养病。七月十四日，病死，终年71岁，追封真定王，谥忠献。

赵普有一子名承宗，羽林大将军，曾知潭、郓州，颇有政声。有女二人，皆已成年。赵普妻坚请准予出家为尼。诏授以智果、智园大师。赵普一生在政治舞台上活动了五十年。作为封建时代地主阶级的政治家来说，是一个有一定远见的历史人物。他所佐治制定的巩固中央君主集权和地方分权的方针、政策，对于结束长期政治动乱、实现中原统一是有贡献的。对于深刻的消极后果来说，他同样是负有历史的责任．作为一代名相，他胸中缺少学问，而以所谓半部《论语》治天下，这当然妨碍他作出更积极的贡献。赵普以个人对君主的忠诚三次任相．在整个居相期间，看不到他造福人民的政绩，这是最大的缺憾。